一、DPP-1抑制劑的臨床突破

支氣管擴張癥（Bronchiectasis）患者長期受中性粒細胞炎癥驅動，反復急性加重導致肺功能不可逆損傷。傳統治療僅能緩解癥狀，直至2025年3月，國際頂級期刊《柳葉刀·呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine, 影響因子38.7）在線發表我國首個DPP-1（二肽基肽酶1）抑制劑HSK31858的II期臨床研究（SAVE-BE試驗）。這項多中心、雙盲、隨機對照試驗證實：HSK31858顯著降低患者痰液中中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）活性，并減少急性加重發生率，標志著中國原研藥物在支擴靶向治療領域取得重大突破。2025年8月，FDA正式批準全球首款DPP-1抑制劑brensocatib上市，用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB），標志著靶向中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）的治療策略取得里程碑式突破。

圖1：HSK31858 II期臨床研究^[1]

隨著DPP-1抑制劑價值顯現，行業目光聚焦慢性肺部疾病領域。今年6月，德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）也官宣自主研發的可逆性、高效和高選擇性DPP-1抑制劑BI -1291583研發已進入Ⅲ期臨床。國內多家藥企圍繞DPP-1靶點的戰役已然打響，復星醫藥、恒瑞醫藥、海思科等企業正加速推進研發進程。

HSK31858及brensocatib均是通過抑制DPP-1活性，阻斷中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和組織蛋白酶G（CatG）的成熟釋放，從源頭控制炎癥風暴。因此，痰液中三種中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NE、PR3和CatG）的活性檢測已成為評估DPP-1抑制劑藥理作用和臨床療效的重要生物標志物策略。

NE、PR3、CatG是中性粒細胞釋放的主要絲氨酸蛋白酶。在NCFBE等疾病中，持續的炎癥導致這些蛋白酶大量釋放并超過內源性抑制劑的調控能力（如α1-抗胰蛋白酶）。它們直接降解肺組織細胞外基質（如彈性蛋白、膠原蛋白），破壞上皮屏障，促進黏液分泌，并進一步放大炎癥信號，形成惡性循環，是導致支氣管擴張、肺功能下降和頻繁急性加重的核心病理機制。

大量臨床研究（如Brensocatib的WILLOW II期研究）表明，痰液中NE活性水平與疾病嚴重程度和急性加重風險密切相關。DPP-1抑制劑治療后，痰液NE活性的顯著降低與臨床獲益（如延長首次急性加重時間、降低急性加重率）呈現強相關性^[2]。同樣，PR3和CatG的水平變化也是重要的療效觀察指標。通過動態監測，可精準評估藥物療效，并為個體化治療提供依據。

1. 中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）：

• 直接降解肺組織彈性蛋白，誘導黏液高分泌及細菌生物膜形成，其活性水平與支氣管擴張癥急性加重頻率呈強正相關^[2]。
• 痰液NE活性被證實為獨立預測因子，可反映疾病嚴重程度及治療響應^[3]。

• 通過激活NF-κB通路放大炎癥反應，并參與中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）形成，加劇氣道上皮損傷^[4]。

• 活性PR3水平在COPD和支氣管擴張癥急性期顯著升高。

• 協同NE破壞肺組織結構，同時激活基質金屬蛋白酶（MMPs），促進組織重塑與纖維化。

• 與NE、PR3協同驅動“蛋白酶-抗蛋白酶失衡”惡性循環。

圖2：ProteaseTag? NE試劑盒檢測原理^[5]

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圖3 ： NE 、Pr3 、 CatG 驗證參數

 圖4： NE 標準曲線擬合

圖5：Pr3標準曲線擬合

 圖6：CatG標準曲線擬合

參考文獻