1. 前言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種潛在致死的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，往往累及全身多系統(tǒng)、多臟器，且治療后容易復(fù)發(fā)。如不及時(shí)治療，可能造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。SLE具有明顯的性別和人群特征，常見(jiàn)于育齡期女性以及黑人和亞裔人群，在我國(guó)有著龐大的患者基數(shù)。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國(guó)約103.49萬(wàn)SLE患者，并預(yù)計(jì)在2025年前達(dá)到106.95萬(wàn)人，于2030年達(dá)到109.47萬(wàn)人。

根據(jù)Research Nester報(bào)告，2024年SLE治療的全球市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)24億美元，預(yù)計(jì)將以超過(guò)7.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2037年將超過(guò)63.7億美元。貝利尤單抗是由GSK和HGS共同研發(fā)的一種靶向BAFF/BLyS的全人源單克隆抗體，于2011年3月首次在美國(guó)獲批上市，是首個(gè)專(zhuān)門(mén)用于治療紅斑狼瘡的生物制劑。貝利尤單抗自上市以來(lái)銷(xiāo)售額呈逐年上升趨勢(shì)，2022年銷(xiāo)售額達(dá)11.46億英鎊（約14.9億美元），2023年銷(xiāo)售額達(dá)13.49億英鎊（約17.54億美元），2024年銷(xiāo)售額約14.90億英鎊（約19.37億美元），根據(jù)Verified Market Reports的數(shù)據(jù)，貝利尤單抗的銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)到2033年將增至32億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.9%。

2. 診斷與評(píng)估

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)受累、高度異質(zhì)性的自身免疫病。2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）聯(lián)合發(fā)布的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（表1）的敏感度為96%，特異性為93%。《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范》（2023年）指出：具有兩個(gè)以上系統(tǒng)受累合并自身免疫證據(jù)（如自身抗體陽(yáng)性、補(bǔ)體降低等）的年輕女性應(yīng)懷疑 SLE。

表1   2019 年 EULAR/ACR 制定的 SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

表2   針對(duì) SLE適應(yīng)癥的部分代表性管線(xiàn)

B細(xì)胞功能亞群分析在靶向 B 細(xì)胞的細(xì)胞治療產(chǎn)品、抗體類(lèi)藥物中應(yīng)用廣泛，可檢測(cè)  CD45 、 CD19 、 CD20 、 CD21 、 CD27 、 IgD 、 CD38  等指標(biāo)，分析初始 B 細(xì)胞（ Na?ve B ）、記憶 B 細(xì)胞（ Memory B ）、漿細(xì)胞（ Plasma ）等 B 細(xì)胞亞群，檢測(cè)在 SLE 患者中的變化。

靶向 T細(xì)胞治療及 T 細(xì)胞功能亞群評(píng)估對(duì)  SLE  臨床檢測(cè)有重要意義，可檢測(cè)  CD4+ 、 CD8+ T  細(xì)胞的比例及活化狀態(tài)等。例如，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的功能異常與 SLE 的發(fā)病相關(guān)。

4.2  補(bǔ)體C3/C4 檢測(cè)

在 2019年 EULAR/ACR 制定的 SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)指標(biāo)：補(bǔ)體 C3 或 C4 降低的權(quán)重評(píng)分為 3 分，補(bǔ)體 C3 和 C4 降低的權(quán)重評(píng)分為 4 分。

研究顯示： ANA陽(yáng)性伴 C3 或 C4 單項(xiàng)降低時(shí)對(duì) SLE 診斷的特異性為 94.3% ，而 ANA 陽(yáng)性伴 C3 與 C4 同時(shí)降低時(shí)特異性可達(dá) 97.6% 。此外， C3和 C4 水平下降可先于臨床癥狀出現(xiàn)，并與 SLE 疾病活動(dòng)度呈正相關(guān) ，尤其在合并腎臟或血液系統(tǒng)受累的 SLE患者中更為顯著 。但鑒于 C3和 C4 對(duì) SLE 診斷的特異性較低，若單獨(dú)使用，其作為生物標(biāo)志物在 SLE 診斷和疾病活動(dòng)度評(píng)估中的可靠性可能受限 。

4.3  細(xì)胞因子檢測(cè)

自身免疫性疾病主要表現(xiàn)為組織器官的炎癥性損傷，特別是 IL-1β、 IL-2 、 IL-6 、 IL-8 、 IL-10 、 IL-12 、 IL-17 、 IL-18 、 IFN-γ, TNF-α 等細(xì)胞因子是調(diào)控自身免疫疾病患者病理?yè)p傷過(guò)程的關(guān)鍵因素，檢測(cè)患者促炎 / 抗炎性細(xì)胞因子隨疾病進(jìn)展的變化趨勢(shì)，可評(píng)估患者炎癥性損傷發(fā)展情況及預(yù)后。

4.4  I 型干擾素基因表達(dá)檢測(cè)

4.4.1  21-基因 IFNGS 檢測(cè)

Sifalimumab（西伐木單抗）是一種人源性抗 IFN-α 抗體， II 期臨床證實(shí)其對(duì) SLE 患者安全有效。研究人員開(kāi)發(fā)了一套 I 型干擾素基因 mRNA 組合（ 21-基因Panel，IFI27、IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、USP18、LY6E、OAS1、SIGLEC1、ISG15、IFIT1、OAS3、HERC5、MX1、LAMP3、EPSTI1、IFIT3、OAS2、RTP4、PLSCR1、DNAPTP6 ），作為 Sifalimumab治療 SLE 的潛在藥效學(xué)（ PD ）標(biāo)志物。

4.4.2  4-基因 IFNGS 檢測(cè)

Anifrolumab（阿伏利尤單抗）是全球首個(gè)獲批的靶向 I 型干擾素通路的生物制劑。該藥物于 2021 年 8 月在美國(guó)獲批上市，用于治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE ）成人患者。 2022 年 12 月， Anifrolumab 在中國(guó)香港地區(qū)成功獲批。此外，得益于  “ 港澳藥械通 ” 政策， Anifrolumab 于 2024 年正式獲得廣東省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，被引進(jìn)粵港澳大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，成為 SLE 患者的治療新選擇。

研究人員對(duì)中重度 SLE患者靜脈注射 Anifrolumab 的 52 周 III 期 TULIP-1/TULIP-2 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行了事后分析。采用 PCR檢測(cè)技術(shù) 測(cè)定 IFN gene signature（ IFNGS ） —— 基于4個(gè)基因（IFI27、IFI44、IFI44L、RSAD2） 的表達(dá)值，根據(jù) 雙峰分布的低谷處預(yù)設(shè)的ΔCt閾值區(qū)分基線(xiàn)時(shí)具有IFNGS-high與 IFNGS-low的患者 。患者接受了 Anifrolumab 300 mg (360/726) 或安慰劑  (366/726) ； 82.6% 是 IFNGS 高的，與 IFNGS 低的患者相比， IFNGS 高的患者具有更大的基線(xiàn)疾病活動(dòng)性。在總?cè)巳褐校邮?/span> Anifrolumab  治療的患者與安慰劑相比，更大比例的患者在第 52 周達(dá)到了 BICLA 反應(yīng)（ 差異 16.6%，p<0.001 ）。

圖1   SLE患者隨時(shí)間推移的療效結(jié)果：接受 Anifrolumab 300 mg 、 Anifrolumab 1000 mg 或安慰劑治療

基于多平臺(tái)協(xié)同整合的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，邁杰醫(yī)學(xué)（ MEDx）提供了 SLE 研究的全面檢測(cè)體系：

• 分子中心 ： 借助 PCR和 NGS 平臺(tái)開(kāi)展深度分子層面的檢測(cè)。基因表達(dá)檢測(cè)中， qPCR  技術(shù)可以對(duì)  IFI27 、 IFI44  等  I 型干擾素相關(guān)基因進(jìn)行精準(zhǔn)的定量， NGS  轉(zhuǎn)錄組測(cè)序一次可檢測(cè)數(shù)萬(wàn)個(gè)基因，全景式解析患者基因表達(dá)變化圖譜，適用于早期探索性研究；細(xì)胞治療產(chǎn)品 VCN 檢測(cè)中，采用熒光定量 PCR 或數(shù)字 PCR 方法實(shí)現(xiàn)對(duì)外周血樣本、骨髓樣本、新鮮組織樣本、 FFPE 樣本、腫瘤穿刺樣本等多種樣本類(lèi)型的 CAR-T 拷貝數(shù)檢測(cè)；整合位點(diǎn)安全性評(píng)估依托二代測(cè)序與生物信息學(xué)分析，精準(zhǔn)定位病毒載體整合位點(diǎn)，為細(xì)胞治療長(zhǎng)期安全性評(píng)估提供可靠依據(jù)； HLA  基因分型利用高分辨率測(cè)序技術(shù)，精確區(qū)分多個(gè)位點(diǎn)等位基因，為  SLE  遺傳易感性研究與免疫治療精準(zhǔn)匹配開(kāi)辟新路徑； TCR/BCR  免疫組庫(kù)分析通過(guò)高通量測(cè)序，深度挖掘  T 、 B  細(xì)胞受體多樣性，為創(chuàng)新免疫治療策略研發(fā)提供關(guān)鍵線(xiàn)索。

• 病理中心： 免疫組化（ IHC）和熒光原位雜交（ FISH ）技術(shù)在 SLE 藥物開(kāi)發(fā)中具有重要意義。 IHC 技術(shù)可以對(duì) SLE 患者病變組織中的細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞表面標(biāo)志物以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路相關(guān)蛋白進(jìn)行精確定位和定量分析。例如，通過(guò) IHC 檢測(cè)組織中 B 細(xì)胞、 T 細(xì)胞亞群的分布以及細(xì)胞因子受體的表達(dá)水平，有助于揭示 SLE 免疫細(xì)胞異常浸潤(rùn)和激活的特征，為靶向免疫細(xì)胞治療藥物的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。 FISH 技術(shù)則能夠檢測(cè) SLE 患者細(xì)胞中基因的擴(kuò)增、缺失或重排等異常情況。在 SLE 發(fā)病過(guò)程中，某些基因的異常表達(dá)可能與疾病的易感性或嚴(yán)重程度相關(guān)。通過(guò) FISH 技術(shù)可以精準(zhǔn)定位這些基因的改變，為開(kāi)發(fā)基于基因靶點(diǎn)的藥物提供關(guān)鍵信息。例如，如果發(fā)現(xiàn)某一基因的擴(kuò)增與 SLE 疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，那么針對(duì)該基因產(chǎn)物的抑制劑就可能成為潛在的治療藥物。同時(shí)， FISH 技術(shù)還可用于檢測(cè)藥物對(duì)基因表達(dá)的影響，評(píng)估藥物的療效和安全性。

• 流式平臺(tái)： 鑒于 B細(xì)胞在 SLE 發(fā)病機(jī)制中的重要作用，近年來(lái)開(kāi)發(fā)出許多靶向 B 細(xì)胞治療 SLE 的方法。靶向 B 細(xì)胞的治療策略包括直接殺傷 B 細(xì)胞、調(diào)節(jié) B 細(xì)胞功能、抑制 B 細(xì)胞生長(zhǎng)和存活必需的分子、加速自身抗體清除等 。 外周血 B細(xì)胞及漿細(xì)胞亞群的早期變化可作為 SLE 復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo) 。

  表3    流式檢測(cè)方案展示

  

  
  

  

  圖2    流式 圖 展示

  
  

  

  圖3   SLE整體解決方案