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熱搜關(guān)鍵詞： 生物標志物分析 靶向藥伴隨診斷 藥物臨床前研發(fā)服務(wù) 藥物臨床前服務(wù)
BCMA （ B 細胞成熟抗原）由位于 16 號染色體短臂的 TNFRSF17 基因編碼，由 184 個氨基酸組成，分子量為 20.2 kDa ，是一種 III 型跨膜糖蛋白，包含胞外結(jié)構(gòu)域（ ECD ）、跨膜結(jié)構(gòu)域（ TM ）和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ ICD ），胞外 N 末端無信號序列，含有 6 個半胱氨酸的保守基序 [1] 。在特定酶（如 γ- 分泌酶）的作用下， BCMA 的細胞外結(jié)構(gòu)域被切割，釋放到血液中形成可溶性 B 細胞成熟抗原（ soluble BCMA, sBCMA ） [2] 。 sBCMA是 B 細胞參與人類自身免疫性疾病的潛在生物標志物。常見的自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥、 N- 甲基 -d- 天冬氨酸受體 (NMDAR) 腦炎、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白譜系障礙 (MOGSD) 和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙 (NMOSD) 。 BCMA 在正常組織中僅限于漿母細胞、漿細胞等免疫細胞表達，但在多發(fā)性骨髓瘤（ Multiple myeloma, MM ）等疾病中高增殖導(dǎo)致表達顯著增加。這一特性使其成為治療多發(fā)性骨髓瘤的理想治療靶點。
圖 1 . BCMA 基因和蛋白的結(jié)構(gòu)
作為靶向治療靶點，
BCMA療法包括嵌合抗原受體
T
細胞
( chimeric antigen receptor T - cell immunotherapy，CAR - T)
療法、單克隆抗體療法（包括裸抗和抗體藥物偶聯(lián)物
( antibody drug conjugates，ADC)
和雙特異性抗體
( bispecific monoclonal antibody，BsAb)
療法等三大陣營
[3]。
圖 2. BCMA靶向免疫療法
CAR - T療法
CAR-T細胞療法是將自身的 T 細胞在體外進行基因修飾后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進而殺死體內(nèi)的腫瘤細胞。通用型 CAR-T 細胞療法是指從健康捐獻者體內(nèi)分離提取 T 細胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法。而以 BCMA 為靶點的 CAR -T 療法優(yōu)點在于具有結(jié)合單克隆抗體的靶點特異性和 T 細胞的細胞毒性的特點，可以不受人類白細胞抗原 ( human leucocyte antigen,HLA) 的限制 [4]。 CAR-T細胞上的 BCMA 單鏈可變片段（ scFv ）與 MM 細胞表面的 BCMA 結(jié)合，激活 CAR - T細胞并釋放細胞毒性細胞因子，殺傷腫瘤細胞。目前全球針對 BCMA靶點的 CAR-T 療法在自身免疫性疾病賽道布局的項目已有很多，大多數(shù)處于臨床早期，適應(yīng)癥以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主。
表
1.
靶向
BCMA CAR-T
療法
ADC療法
ADC是一種在提高單克隆抗體療效的同時，也可以避免腫瘤晚期患者免疫細胞功能缺陷的一種免疫療法，比傳統(tǒng)抗腫瘤療法更具有特異性，毒性不良反應(yīng)更低，且選擇性強，治療效力更大。GSK2857916 是一種人源化 IgG1 抗 BCMA 單克隆抗體，與微蛋白聚合抑制劑 MMAF 偶聯(lián)，通過 ADCC 和 ADCP 作用來促進表達 BCMA 的腫瘤細胞的細胞裂解 [5]。 2020年 8 月 5 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA ）批準了葛蘭素史克（ GSK ）公司的 Blenrep （ belantamab mafodotin ， GSK2857916 ）上市。該藥是一種靶向 B 細胞成熟抗原（ BCMA ）的抗體藥物偶聯(lián)物（ ADC ），作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少 4 種療法、且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑 / 免疫調(diào)節(jié)劑 /CD38 單抗難治、在最后一次治療中被證明疾病進展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（ R/R MM ）成人患者。
BsAb療法
BsAb是一種很有前景的免疫治療形式，與
MAb
比較，
BsAb
能夠識別一種抗原的兩個表位或兩種抗原。
Pacanalotamab (AMG 420
；
BI-836909)
是一種雙特異性
T
細胞接合劑
(BiTE)
，靶向
BCMA
和
CD3?
，已針對
RRMM
患者進行了研究。
BiTE?
分子是融合蛋白，由具有獨特抗原特異性的單鏈可變片段
m
（
scFv
）組成。
Pacanalotamab
會將
T
細胞重定向到細胞表面的
BCMA
表達細胞。可對人多發(fā)性骨髓瘤
(MM)
細胞系進行
T
細胞重定向裂解。
2024
年
6
月
25
日，強生宣布，其靶向
BCMA/CD3
的雙抗特立妥單抗注射液（
Teclistamab
，商品名：泰立珂）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（
NMPA
）批準，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，也是中國首個獲批上市的
BCMA/CD3
雙特異性抗體。
BCMA/CD3
的雙抗原理：能同時靶向
T
細胞
CD3
和
MM
細胞
BCMA
的
IgG4
雙抗，其可將
CD3+T
細胞重新定向到表達
BCMA
的骨髓瘤細胞，以誘導(dǎo)針對靶細胞的細胞毒作用。
圖 3. BCMA/CD3 雙特異性抗體原理
BAFF是一種
B
細胞活化因子，它是腫瘤壞死因子配體超家族成員
13B
（
TNFSF13B
，
CD257
），也稱為
BLyS
。它是一種
II
型跨膜蛋白，有
285
個氨基酸，存在一個
N
端胞外區(qū)，跨膜區(qū)，
C
端胞內(nèi)區(qū)。膜結(jié)合形式的
BAFF
通過蛋白水解裂解加工為可溶性形式。它有三種受體：
BAFFR
（
TNFRSF13C
）、
TACI
（
TNFRSF13CB
）和
BCMA
（
TNFRSF17
），其中與
BAFFR
的作用最強，
BAFF
通過
BAFFR
受體作用支持成熟的未激活
B
細胞的存活。
BAFF
參與了人類許多自身免疫性疾病的發(fā)病機制。當
BAFF
過量表達時，會誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)生，而它的缺乏會導(dǎo)致機體免疫功能低下，引起一些免疫缺陷病的產(chǎn)生。
增殖誘導(dǎo)配體（
Aproliferation Inducingligand，
APRIL
，也稱為
CD256
，
TNFSF13
）是腫瘤壞死因子家族的成員，在多種腫瘤組織中有高表達，能促進腫瘤細胞增殖，防止腫瘤細胞受
CD95L
、
FasL
等誘導(dǎo)的凋亡；調(diào)節(jié)體液免疫；并在
T
、
B
淋巴細胞的成熟和活化中起一定作用。
APRIL
作為
BCMA
的一個重要的配體，與
BCMA
的另一配體
BAFF
有著
30%
的序列同源性，卻與它相比有著更高的親和力與
BCMA
相互作用。
APRIL
與幾種涉及自身反應(yīng)性
B
細胞的人類自身免疫性疾病有關(guān)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡
(SLE)
、
Sjagren Syndrome (SS)
、
IgA
腎病
(IgAN)
和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
(RA)
。因此，
APRIL
與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。
從分子機制來看， BAFF和 APRIL 均可與骨髓瘤細胞表面的 TACI 及 BCMA 受體結(jié)合，其中 BAFF 還能與第三種受體 BAFF-R 相互作用 [6]。配體與 BCMA結(jié)合后， MM 細胞中多個生長和存活信號級聯(lián)被激活，最常見的是 NF-κβ ， RAS/MAPK 和 PI3K-PKB/Akt 信號通路。導(dǎo)致抗凋亡蛋白上調(diào)以及細胞粘附分子、血管生成因子和免疫抑制分子的產(chǎn)生 [1]。
圖 4. BCMA信號通路
邁杰醫(yī)學(xué)蛋白平臺具有豐富的生物標志物檢測方法開發(fā)經(jīng)驗以及臨床檢測服務(wù)經(jīng)驗。當前，邁杰醫(yī)學(xué)已完成了 sBCMA方法學(xué)全驗證，包括：標準曲線重現(xiàn)性，批內(nèi) / 批間準確度和精密度，靈敏度，線性稀釋，加標回收率和鉤狀效應(yīng)，溶血和高脂驗證，平行性，凍融穩(wěn)定性、短期穩(wěn)定性以及長期穩(wěn)定性等驗證參數(shù)。部分驗證參數(shù)結(jié)果見下表。
表 2. sBCMA 驗證參數(shù)
圖 5 . 標準曲線擬合
圖 6 . 線性稀釋
參考文獻
[1] Yu , B., Jiang, T. & Liu, D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol, 2020, 13, 125 .
[2] Laurent, S. A., Hoffmann, F. S., Kuhn, P. H., et al. γ-Secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells. Nature communications, 2015, 6, 7333.
[3]
李燕娟
,張連生
,
李莉娟
.
多發(fā)性骨髓瘤單克隆抗體療法、靶向
B細胞成熟抗原療法研究進展
[J]
.醫(yī)學(xué)研究雜志
,
2024,
52
(2) .
[4]
王珺
,劉愛春
.
多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療研究進展
[J] .
現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)
, 2022, 30(12) : 2263 - 2267.
[5]
Trudel S, Lendvai N, Popat R, et al. Targeting B - cell maturation antigen with GSK2857916 antibody - drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma ( BMA117159 ) : a dose escalation and expansion phase 1 trial[ J] . Lancet Oncology, 2018, 19(12) : 1641 -1653.
[6] Hanley N. Abramson. B-Cell Maturation Antigen (BCMA) as a Target for New Drug Development in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma[J]. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5192.
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